El Dr. Ricardo M. Vela es Director de Paidopsiquiatría y Psiquiatra en jefe de Servicios al Niño y a la Familia de la Asociación de Salud Mental del Condado de North Suffolk, Estado de Massachusetts y Profesor Asistente en Psiquiatría del Massachusetts General Hospital (Boston). Durante cinco horas, el Dr. Vela nos llevo en un viaje sorprendente a través del sistema límbico, explicando su estructura anatómica y funcional y cómo contribuye a la expresión específica de las emociones y conducta de apego y sus implicaciones en el autismo.
Nuestra parada anterior fue en el giro cingulado, ¿estamos listos para continuar nuestro viaje a través del sistema límbico? Hoy conoceremos más acerca de la teoría de dos golpes de la esquizofrenia…
Antes de entrar en materia, les aclaro que con la teoría de “dos golpes” de la esquizofrenia intento aproximarme lo más posible al término original: “two-hit hypothesis of schizophrenia”. Hago la aclaración porque intenté encontrar la definición en español y no di con ella, así que podemos considerar esta una traducción literal, ¿vale? Si alguien conoce el término (¿algún colega psiquiatra de repente?) me deja saber y con gusto hago las ediciones pertinentes.
¿Qué es la esquizofrenia?
La esquizofrenia es un trastorno mental común pero complejo que provoca disrupciones en el proceso de pensamiento, percepciones y emociones. A pesar de que los efectos de este trastorno son profundos, no parece haber una causa neurobiológica singular (como la degeneración neural observada en la enfermedad de Alzheimer o la lesión específica en un área cerebral singular como en la enfermedad de Parkinson).
Ante la ausencia de una patología celular o anatómica discreta, la atención en el estudio de la esquizofrenia se ha volcado hacia anomalías más sutiles. Estudios sugieren que la integridad del circuito neuronal en el cerebro puede estar alterada en la esquizofrenia. Sin embargo, los mecanismos patológicos que median estas alteraciones no son claros.
Las causas de la esquizofrenia.
Décadas de investigación acerca de la patogénesis de la esquizofrenia han examinado docenas de factores de riesgo ambientales y genéticos que pueden correlacionarse con la historia natural del trastorno; sin embargo, no ha surgido un mecanismo singular que lo explique. En su lugar, cada factor puede contribuir a un incremento en la vulnerabilidad a la esquizofrenia. Dependiendo de la combinación de estos factores de riesgo, puede traspasarse un umbral patológico que conlleve a la aparición de síntomas del trastorno. Esta conclusión se apoya en varias observaciones:
- La esquizofrenia es común: La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico común, con estimados de prevalencia de 1 en 100. Esta frecuencia tan alta sugiere que la causa del trastorno es común o hay causas múltiples que interrumpen funciones biológicas esenciales y vulnerables y conducen a la aparición de síntomas.
- La esquizofrenia está vinculada a muchos factores de riesgo genéticos: Estudios a niveles de familia, adopción y gemelos proveen fuerte evidencia de la heredabilidad de la esquizofrenia. Adicionalmente, al menos 15 locus genéticos han demostrado tener vínculos débiles a moderados a la esquizofrenia. Por ende, cualquier modelo para explicar el trastorno debe tomar en cuenta la vinculación a múltiples genes.
- La esquizofrenia no es estrictamente genética: La genética por si sola no predice el desarrollo del trastorno. La tasa de concordancia para la esquizofrenia en gemelos idénticos es de tan solo el 50%. Aunque los factores genéticos aumentan el riesgo, por si solos no determinan la génesis del trastorno.
- La esquizofrenia está vinculada a factores de riesgo ambientales y no genéticos: Se han vinculado numerosos factores ambientales a la esquizofrenia. Nacimientos en los meses de invierno-primavera incrementan el riesgo para la esquizofrenia posiblemente debido a deficiencias nutricionales maternas o la prevalencia de infecciones virales invernales. Adicionalmente, el riesgo de desarrollar esquizofrenia se correlaciona a factores demográficos, tales como el tamaño de la familia y localidad y la disponibilidad de una dieta maternal adecuada.
De todas maneras, estos factores por si solos no son suficientes para predecir el desarrollo de esquizofrenia en un individuo en particular.
Las consecuencias de la esquizofrenia.
A pesar de no tener aun clara la causa especifica de la esquizofrenia, sus consecuencias están bien documentadas. Estas no parecen incluir neurodegeneración o muerte celular a gran escala, sino más bien, una serie de cambios sutiles al circuito neuronal del cerebro aparenta subyacer a los síntomas psiquiátricos que se observan durante el progreso del trastorno. Esta conclusión se apoya en las siguientes observaciones:
- La esquizofrenia no se acompaña de anomalías neuroanatómicas consistentes: Marcadores generales de patología cerebral han sido asociados con la esquizofrenia, mas estos cambios también se asocian a un número de enfermedades neurológicas y psiquiátricas y por tanto, no son predictores confiables de esquizofrenia. En conclusión, los marcadores neuropatológicos asociados con la población esquizofrénica no son predictores absolutos del trastorno en ningún individuo particular.
- Cambios moleculares han sido observados en los cerebros de pacientes de esquizofrenia: Hay un extenso catálogo de moléculas cuyos niveles de expresión cambian en los cerebros de pacientes de esquizofrenia.
- La esquizofrenia afecta la función de los circuitos neuronales: Adicional a estos cambios neuroanatómicos, manipulaciones farmacológicas sugieren que la trasmisión sináptica en algunos circuitos cerebrales puede estar comprometida.
- La esquizofrenia afecta la trasmisión sináptica: Los efectos de la esquizofrenia sobre los circuitos neuronales se apoyan aun más con la evidencia de cambios en la localización y función de diversos neurotransmisores.
- Los síntomas de la esquizofrenia generalmente aparecen durante la adolescencia tardía: Es ampliamente aceptado que la esquizofrenia tiene su origen durante las etapas tempranas del neurodesarrollo. Problemas atencionales, motores y sociales sutiles se reportan durante la niñez en personas que luego fueron diagnosticadas con esquizofrenia, aunque estos problemas son frecuentes en la población general y no predicen confiablemente la aparición del trastorno. Los síntomas evidentes generalmente se manifiestan poco después del comienzo de la pubertad. La aparición de síntomas generalmente ocurre en edades más tardías para las mujeres, sugiriendo que las hormonas esteroides gonadales juegan algún rol en el trastorno.
- La esquizofrenia es un desorden progresivo: A menudo, las primeras manifestaciones evidentes del trastorno son alucinaciones y delirios atenuados que se vuelven más severos y persistentes sobre el curso de semanas o meses. Los síntomas psicóticos en si parecieran “sensibilizar” al cerebro, incrementando la patología asociada a la enfermedad.
Construido para el fracaso: La hipótesis de “dos golpes” de la esquizofrenia.
Ante la ausencia de un agente patógeno genético o ambiental singular para la esquizofrenia, la atención se torna hacia modelos que involucran múltiples factores. Uno de tales modelos es la hipótesis de los “dos golpes”, similar a aquellos propuestos para enfermedades complejas tales como el cáncer.
La hipótesis de dos golpes para la esquizofrenia sugiere que un “primer golpe” genético o ambiental prenatal interrumpe algún aspecto del desarrollo cerebral, y establece una vulnerabilidad incrementada a un segundo golpe que puede ocurrir más tarde en la vida.
Ninguno de estos dos golpes, eventos o incidentes son, por si mismos, suficientes para inducir esquizofrenia. Por el contrario, el primer golpe “prepara” al sistema nervioso para el segundo, el cual precipita los síntomas del trastorno.
Como se piensa que el primer golpe ocurre durante el desarrollo embrionario, pareciera que los candidatos para este evento deberían involucrar la interrupción de un mecanismo que es (1) susceptible a numerosas perturbaciones genéticas y ambientales y (2) capaz de producir cambios significativos a largo plazo. En contraste, un segundo golpe podría pasar desapercibido en un cerebro que no hubiera sido “preparado” para responder de una manera aberrante.
Lecciones aprendidas de anomalías físicas menores.
Muchos déficits neurológicos severos (como los observables en pacientes con síndrome de Down) se acompañan de malformaciones físicas. La evaluación cuantitativa de tales anomalías (definidas como “anomalías físicas menores”) muestra correlación con problemas psicológicos y comportamentales.
Anomalías físicas menores son mas observables entre pacientes adultos con esquizofrenia que entre la población general. Es probable que tanto las anomalías físicas menores como las anomalías cerebrales menores que se presentan en la esquizofrenia sean el resultado de los mismos procesos de desarrollo aberrante que puede estar involucrado con la patogénesis de la esquizofrenia.
Comunicación celular, anomalías físicas menores y el prosencéfalo.
Durante el primer trimestre de embriogénesis, la morfogénesis de nuestras extremidades, corazón, cara y prosencéfalo (nuestro cerebro primitivo anterior, la porción anterior del cerebro durante la fase de desarrollo del embrión) depende de un complejo sistema de comunicación celular, el cual podría ser el blanco de un primer golpe en el modelo de dos golpes de la esquizofrenia.
Las consecuencias de la interrupción de este sistema de comunicación celular podría incluir cambios en neuronas o circuitos del prosencéfalo, predisponiendo al cerebro a procesos patogénicos subsecuentes que convergen en un umbral que, una vez traspasado, conduce al desarrollo de la esquizofrenia (es decir, el primer golpe hace vulnerable al cerebro a desarrollar el trastorno).
El primer golpe: La “preparación” para un segundo golpe.
El segundo golpe debe comprometer la integridad funcional de las neuronas o circuitos del SNC (sistema nervioso central). Por lo tanto, gran parte de la aparente disfunción sináptica (dificultad en la intercomunicación entre nuestras neuronas) que emerge con la esquizofrenia puede reflejar las consecuencias de un segundo golpe.
Adicionalmente, algunos de los cambios neuropatológicos asociados al trastorno pueden precipitarse o exacerbarse a raíz de un segundo golpe. No hay claro consenso respecto a qué serie de mecanismos podrían causar tales cambios funcionales o estructurales inmediatamente antes de la aparición de los síntomas del trastorno, pero es plausible que la identidad de estos segundos golpes se clarifique considerando la naturaleza de los golpes que le anteceden.
Los mecanismos de comunicación celular durante el desarrollo tienes dos características consistentes que son potencialmente relevantes a los segundos golpes en la patogénesis de la esquizofrenia: Primero, esta comunicación se usa tanto en el embrión como en adultos para influenciar la identidad, mantenimiento y función celular. Segundo, pueden regular su propia función.
Una consecuencia de la interrupción en la comunicación celular durante la fase embrionaria podría ser un cambio silencioso y sutil, más significativo, en la respuesta posterior de células maduras. Por ende, un primer golpe puede “preparar” directamente a las vías de comunicación celular para responder aberrantemente a un segundo golpe al SNC que excede un umbral patológico y conduce a la esquizofrenia.
Segundos golpes y patología esquizofrénica subsecuente.
La interrupción en la comunicación celular debido a un segundo golpe podría ayudar a explicar el curso progresivo frecuentemente observado en la esquizofrenia no tratada. Es posible que, cuando no es tratada, la desregulación prolongada de la comunicación neuronal involucrada en un episodio psicótico puede lesionar o estresar neuronas individuales, que podrían a su vez llevar a cambios patológicos subsecuentes.
Por ende, un tratamiento temprano y agresivo podría no solo atenuar los síntomas inmediatos de la esquizofrenia, sino también preservar neuronas y circuitos adicionales de sufrir cambios que refuercen o aceleren la patología.
Comunicación celular y patogénesis de la esquizofrenia: Un mecanismo vulnerable.
Es poco probable que la esquizofrenia se llegue a vincular a un solo mecanismo genético o biológico. El modelo de dos golpes provee de un marco de trabajo para interpretar el significado de muchos de los factores genéticos y ambientales correlacionados al trastorno.
De esta manera concluye la sexta etapa de este viaje a través de la neuroanatomía de las emociones (¡espero no haya sido demasiado larga y/o compleja!) y los invito a leer el próximo post al respecto, donde les contaré más acerca de lo que aprendí en una tarde con el Dr. Ricardo Vela sobre el hipocampo.
¡Hasta entonces! - Izzy.
Links relacionados:
Neuroanatomía de las emociones I: El sistema límbico.
Neuroanatomía de las emociones II: El hipotálamo.
Neuroanatomía de las emociones III: La amígdala.
Neuroanatomía de las emociones IV: Los núcleos septales.
Neuroanatomía de las emociones V: El giro cingulado.
Fragmentos de este post fueron tomados del estudio: “Neural Development, Cell-Cell Signaling, and the "Two-Hit" Hypothesis of Schizophrenia”.
Neuroanatomía de las emociones IV: Los núcleos septales.
Neuroanatomía de las emociones V: El giro cingulado.
Fragmentos de este post fueron tomados del estudio: “Neural Development, Cell-Cell Signaling, and the "Two-Hit" Hypothesis of Schizophrenia”.
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